過濾器完整性是無菌藥品生產(chǎn)確認(rèn)和批次放行的關(guān)鍵點(diǎn)，對于關(guān)鍵的除菌級過濾工藝而言，完整性測試是控制濾器生產(chǎn)質(zhì)量的一種認(rèn)證，保障了除菌工藝過程的安全性。同時，進(jìn)行完整性測試也是各國法規(guī)和審計(jì)的要求。

完整性測試分類：

除菌濾器完整性測試分為破壞性測試（細(xì)菌/顆粒挑戰(zhàn)測試）和非破壞性測試（主要包括基于毛細(xì)管原理的起泡點(diǎn)和水侵入法測試，以及基于擴(kuò)散原理的擴(kuò)散流和壓力保持/衰減測試）。

破壞性測試其目的是確定該濾器是除菌級濾器，測試方法為FDA對除菌級濾器的定義（例：ASTM F838），該方法為細(xì)菌截留測試的金標(biāo)準(zhǔn)，對除菌級過濾器而言，實(shí)驗(yàn)添加大量挑戰(zhàn)細(xì)菌后，過濾器無法再清洗使用，因此稱之為破壞性測試。

非破壞性的完整性測試是和細(xì)菌挑戰(zhàn)測試關(guān)聯(lián)的替代性試驗(yàn)，非破壞性測試的目的是在不損壞濾器的前提下確定是否存在可能危及濾器截留能力的缺陷。測試方法如下：

泡點(diǎn)（Bubble Point）：

氣體從被充分潤濕的多孔濾膜中的最大膜孔擠出并形成連續(xù)穩(wěn)定或大量的氣體時所需要的最小壓力。當(dāng)實(shí)測泡點(diǎn)值大于標(biāo)準(zhǔn)最小泡點(diǎn)值時，過濾器完整性測試合格。

特點(diǎn)：1.檢測濾膜最大開孔的直徑

         2.和濾膜開孔率、厚度、使用狀況無關(guān)

         3.難以區(qū)別濾膜材質(zhì)的變化

         4.盤式濾膜、小型濾芯的完整性檢測

         5.在較高的壓力和較大的膜面積時，靈敏度降低

擴(kuò)散流 (Diffusion Flow) ：

施加一個低于起泡點(diǎn)的氣體壓力，氣體分子通過充分潤濕的膜孔擴(kuò)散至濾膜下游的氣體流速。在給定測試壓力下，所測結(jié)果低于標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)散流限值，則完整性測試合格。

特點(diǎn)：1.直接檢測的流量值

         2.恒定溫和的檢測壓力

         3.可檢測超大面積濾膜

         4.能反映濾膜厚度和使用狀態(tài)

         5.可連續(xù)檢測

         6.可反映濾膜材質(zhì)、工藝的變化

壓力保持/衰減 (Pressure Hold/Pressure Decay)：

是另一種形式的擴(kuò)散測試。一個高精度的壓力傳感器用于監(jiān)測由于泄漏或氣體通過過濾器所造成的壓力變化。此測試是為了驗(yàn)證密封外殼或系統(tǒng)的完整性，或檢查過濾器的完整性。如果測得的壓力衰減值低于給定的標(biāo)準(zhǔn)值，則完整性測試合格。

水侵入(Water Intrusion/HydroCorr^TM)：

水侵入法是專用于疏水性濾芯的測試。是在一定壓力下，測量干燥疏水性濾膜對水潤濕的抵抗力，即在低于水突破壓力下， 測量少量但可測的液面下降所形成的“表觀”水流量。如果測得的水侵入流速低于給定的最大允許流速（即標(biāo)準(zhǔn)測試指標(biāo)），則完整性測試合格。

特點(diǎn)：1.符合FDA關(guān)于除菌級濾芯的完整性測試要求

         2. 不需要引入易燃及有潛在污染風(fēng)險的溶液

         3. 可以使濾膜保持干燥，縮短測試后吹干濾器所需的時間，不需要進(jìn)行下游操作

過濾器完整性的測試結(jié)果是制定重要的批次放行決策依據(jù)，SGS使用自動化完整性測試儀執(zhí)行過濾器完整性測試，會生成各種遵循數(shù)據(jù)完整性規(guī)定的記錄，為您提供專業(yè)的質(zhì)量控制服務(wù)。

Q&A：

Q1：為什么要做完整性測試？

• 確保過濾器的完整性及正確安裝：檢測過濾器是否存在漏洞、裂縫或其他缺陷，驗(yàn)證過濾器是否正確安裝，檢測整個過濾系統(tǒng)的密閉性，避免過濾失敗。
• 除菌工藝的需要：驗(yàn)證過濾器的性能，是否符合制造商提供的標(biāo)準(zhǔn)，以滿足工藝需要。
• 法規(guī)要求：各國法規(guī)和審計(jì)機(jī)構(gòu)的要求，確保產(chǎn)品在生產(chǎn)、存儲和使用過程中的安全性。

Q2：什么時候做完整性測試？

一般可以選擇三個時間段：滅菌前、滅菌后使用前、使用后

• 歐盟GMP要求，除菌濾器必須在滅菌后、使用前進(jìn)行完整性測試，并在使用后立即進(jìn)行完整性測試。
• 美國FDA要求，可以在使用前進(jìn)行完整性測試，使用后必須進(jìn)行完整性測試。
• 中國GMP及指南要求，使用后必須進(jìn)行完整性測試。使用前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險評估來確定是否進(jìn)行完整性測試。
• PDA 26號技術(shù)報(bào)告要求，使用前（可以滅菌前和滅菌后，最好滅菌后）和使用后均需要進(jìn)行完整性測試。

總而言之，使用后必須做完整性測試，使用前依地區(qū)法規(guī)和應(yīng)用而定。

參考文獻(xiàn)

[1] 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）及附錄

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》(2018.10)

[3] PDA Technical Report No.40，Sterilizing Filtration of Gases.

[4] PDA Technical Report No.26 Revised 2008，Sterilizing Filtration of Liquids.

[5] USFDA Guidance for Industry，Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice，2004.

[6] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice，Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products，2020.

[7] American Society for Testing and Materials (ASTM) Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration F838-20, 2020.