該標(biāo)準(zhǔn)于2023年9月更新了第二版，相較2002年的第一版有了相當(dāng)大的改動(dòng)，同時(shí)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在生物學(xué)評(píng)價(jià)中的重要性。新版標(biāo)準(zhǔn)提供了更明確的評(píng)估方法指導(dǎo)，同時(shí)引入了新的概念，如TQmax（total quantity maximum）、TSL（toxicological screening limit）和EED（estimated exposure dose）等。目前SGS生命科學(xué)服務(wù)部已采用新版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行毒理評(píng)估工作，確保提供嚴(yán)謹(jǐn)完善的評(píng)估結(jié)果。

▉ TQmax（總量）和TSL（毒理篩選限值）

TQmax考慮了長(zhǎng)期或重復(fù)使用醫(yī)療器械導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，須結(jié)合產(chǎn)品的使用方式和頻率，從化學(xué)表征結(jié)果出發(fā)，保守計(jì)算每個(gè)檢出物的累計(jì)暴露量。

TSL概念基于ISO 21726的TTC值（毒理學(xué)關(guān)注閾值）和累計(jì)暴露量，根據(jù)時(shí)長(zhǎng)設(shè)定了兩個(gè)TSL值，即TSL≤30 d = 120 μg 和TSL>30 d = 600 μg。當(dāng)檢出物的TQmax不超過對(duì)應(yīng)TSL值時(shí)，可以認(rèn)為在對(duì)應(yīng)累計(jì)暴露時(shí)間內(nèi)該化合物的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可忽略，無需進(jìn)一步計(jì)算MOS（Margin of Safety，安全邊際）。此舉可大大減少毒理學(xué)評(píng)估的工作量，為企業(yè)減少風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的成本。反之，則需要進(jìn)一步計(jì)算檢出物的估計(jì)暴露量EED，并結(jié)合其毒理學(xué)限值計(jì)算MOS。

▉ EED（估計(jì)暴露量）

EED的計(jì)算需基于TQ值，同時(shí)需考慮醫(yī)療器械化學(xué)組分的釋放動(dòng)力學(xué)、器械的分段使用時(shí)長(zhǎng)，以及使用該器械的最低體重人群，EED以μg/kg/天為單位計(jì)算暴露量，該方法計(jì)算得到的暴露量比較嚴(yán)苛且合理。

▉ 毒理學(xué)限值

在毒理學(xué)限值方面，新版標(biāo)準(zhǔn)中僅保留了TI（tolerable intake，可耐受攝入量），取消了2002版中的TE（tolerable exposure，可耐受暴露量）和AL（allowable limit，允許限量）概念，同時(shí)明確要求基于器械使用時(shí)長(zhǎng)（≤1天，2-30天，31-365天或≥366天）推導(dǎo)對(duì)應(yīng)的TI值。

TI值的建立應(yīng)基于檢出物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，包含人類和試驗(yàn)動(dòng)物的重復(fù)暴露毒性、基因毒性、致癌性、生殖發(fā)育毒性等，綜合判斷并推導(dǎo)得出。對(duì)于缺乏毒理學(xué)數(shù)據(jù)的物質(zhì)可使用相應(yīng)的TTC值。

▉ 風(fēng)險(xiǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)

毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果以MOS來判定。在計(jì)算MOS時(shí)，對(duì)于假設(shè)釋放動(dòng)力學(xué)（assumed release kinetics）的檢出結(jié)果，應(yīng)當(dāng)使用對(duì)應(yīng)EEDmax和TI分時(shí)間段計(jì)算。比如某一器械的累計(jì)使用時(shí)長(zhǎng)<365天，如果該器械檢出的化學(xué)組分超過對(duì)應(yīng)TSL值，則需要分別計(jì)算≤1天，2-30天和31-365天的MOS值。

當(dāng)一個(gè)器械的所有檢出物質(zhì)的MOS均大于1時(shí)，則認(rèn)為該器械的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可接受。當(dāng)某醫(yī)療器械的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果可接受，則基于ISO 10993-1，其對(duì)應(yīng)的部分生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定終點(diǎn)可被豁免，包括急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)，以及遺傳毒性、致癌性和生殖/發(fā)育毒性試驗(yàn)等。

▉ VOS暴露量（inhalation dose）和MOS計(jì)算

ISO 18562-1:2024中指出，應(yīng)參考標(biāo)準(zhǔn)給出的不同人群的標(biāo)準(zhǔn)呼吸量，將檢出的VOS濃度轉(zhuǎn)換成每日暴露量inhalation dose（μg/天）進(jìn)行計(jì)算。換算時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮醫(yī)療器械的預(yù)期用途是否涉及運(yùn)動(dòng)時(shí)佩戴該器械，可使用標(biāo)準(zhǔn)給出的運(yùn)動(dòng)時(shí)的對(duì)應(yīng)呼吸量，依據(jù)器械使用方式作出相應(yīng)換算。

對(duì)某一檢出物的VOS，使用其吸入TI和對(duì)應(yīng)人群標(biāo)準(zhǔn)體重即可計(jì)算得到該人群的TE，再進(jìn)一步使用TE和該人群的inhalation dose進(jìn)行比較，即得到該物質(zhì)的MOS。當(dāng)缺乏足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)為某一VOS推導(dǎo)TI時(shí)，對(duì)于短期和長(zhǎng)期使用的器械，可使用TTC 120 μg/天作為TE來計(jì)算MOS。

▉ 可瀝濾物暴露量（exposure dose）和MOS計(jì)算

每個(gè)可瀝濾物的暴露量（exposure dose）應(yīng)基于ISO 18562-4:2024的測(cè)試結(jié)果和實(shí)際冷凝水體積計(jì)算得到?？蔀r濾物的TE則要考慮到器械使用方式和適用人群。ISO 18562-4:2024中提到，冷凝水中可瀝濾物的暴露途徑需要根據(jù)器械預(yù)期用途進(jìn)行說明?；谄餍稻唧w使用方式，冷凝水可能直接抵達(dá)肺部以吸入方式暴露，也可能經(jīng)口或經(jīng)鼻腔以口服途徑暴露，因此，需根據(jù)實(shí)際情況判斷使用哪種暴露途徑的TI值去推導(dǎo)TE。

當(dāng)器械可用于多種人群時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)提到可使用對(duì)應(yīng)最低體重人群計(jì)算TE，因?yàn)樵撊巳捍砹诉m用人群中最敏感的群體，該人群的評(píng)估結(jié)果對(duì)于更高體重或更年長(zhǎng)人群而言也是有保護(hù)意義的。當(dāng)缺乏毒理學(xué)數(shù)據(jù)而無法推導(dǎo)可瀝濾物的TI時(shí)，可使用ICH M7中給出的TTC值作為TE，并且無需根據(jù)不同人群體重進(jìn)行轉(zhuǎn)換。最后，根據(jù)TE和exposure dose可計(jì)算得到每個(gè)可瀝濾物的MOS，當(dāng)所有MOS均大于1.0，則該器械的可瀝濾物的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可接受。

• ISO 10993-1:2018 Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
• ISO 10993-17:2023 Biological evaluation of medical devices – Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents
• ISO 10993-18:2020 Biological evaluation of medical devices – Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process
• ISO 18562-1:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
• ISO 18562-2:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 2: Tests for emissions of particulate matter
• ISO 18562-3:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 3: Tests for emissions of volatile organic substances
• ISO 18562-4:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 4: Tests for leachables in condensate
• ISO/TS 21726:2019 Biological evaluation of medical devices — Application of the threshold of toxicological concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents
• GB/T 16886.1-2022 《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》