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專業(yè)詳解 | 藥品包裝密封完整性研究

專業(yè)詳解 | 藥品包裝密封完整性研究

2025-04-30 17:47:25
技術(shù)文章
作者: SGS_LSS
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定義/概念 

藥品包裝系統(tǒng):指容納和保護(hù)藥品的所有包裝組件的總和,包括直接接觸藥品的包裝組件和次級(jí)包裝組件。

包裝系統(tǒng)密封完整性(Package Integrity),也稱為容器密封完整性(Container Closure Integrity, CCI):指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體(氧氣、空氣、水蒸氣等)或其他物質(zhì)進(jìn)入,保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力,是確保藥品在有效期內(nèi)安全和理化質(zhì)量穩(wěn)定的關(guān)鍵指標(biāo)。

藥品包裝密封完整性研究


包裝系統(tǒng)密封完整性測(cè)試(Container Closure Integrity Test, CCIT)
:指包裝系統(tǒng)存在破裂或縫隙的泄露檢測(cè)(包括理化或微生物檢測(cè)方法),一些檢測(cè)可以確定泄露的尺寸和/或位置。

最大允許泄漏限度(Maximum allowable leakage limit, MALL):指產(chǎn)品包裝所能允許的最大泄漏率或泄露尺寸。如果一個(gè)包裝系統(tǒng)的泄漏不超過其最大允許泄漏限度,則認(rèn)為該包裝系統(tǒng)密封性良好。即在該泄漏率或泄露尺寸下,不存在任何影響產(chǎn)品安全性和質(zhì)量的泄露風(fēng)險(xiǎn),可保證產(chǎn)品在貨架期內(nèi)及使用過程中符合相應(yīng)的理化及微生物質(zhì)量要求。

 

相關(guān)法規(guī):

2008年2月

美國FDA發(fā)布工業(yè)指南<Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products>

2016年8月
美國藥典通則<1207  Package Integrity Evaluation — Sterile Products>生效
2020年10月
藥品審評(píng)中心發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性 研究技術(shù)指南(試行)》

藥品審評(píng)中心發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南(試行)》

2021年5月

PDA發(fā)布第86號(hào)技術(shù)報(bào)告<Industry Challenges and Current Technologies for Pharmaceutical Package Integrity Testing>

2024年6月

國家藥典委公示《9628無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則公司稿(第二次)》

 

CCIT檢測(cè)方法 

CCIT檢測(cè)方法主要有兩種類型:概率性檢測(cè)方法和確定性檢測(cè)方法。前者包括:示蹤液試驗(yàn)法(色水法)、示蹤氣體試驗(yàn)法(嗅探模式)、液下氣泡試驗(yàn)法及微生物侵入挑戰(zhàn)法;后者包括:真空衰減法、壓力衰減法、高壓放電法、激光頂空分析法、示蹤氣體試驗(yàn)法(真空模式)及質(zhì)量提取試驗(yàn)法等。

1. 色水法 

原理:將待測(cè)樣品浸沒在示蹤液體中或者將裝有示蹤液的待測(cè)包裝浸沒在不含示蹤物質(zhì)的液體中,按預(yù)定壓力和時(shí)間抽真空,保持一定時(shí)間后,釋放真空。檢查待測(cè)樣品中是否有示蹤物質(zhì)侵入或者是否有示蹤物質(zhì)逸出待測(cè)包裝。

檢測(cè)限:5.0 µm ~ 10.0 µm

適用包裝:能夠耐受液體浸沒的剛性包裝或有包裝約束機(jī)制的柔性包裝;內(nèi)容物須與示蹤液兼容,且不得堵塞泄露孔徑。

CCIT檢測(cè)方法 

2. 微生物侵入挑戰(zhàn)法 

原理:待測(cè)樣品填充無菌促生長的培養(yǎng)基,將樣品按預(yù)定時(shí)間浸沒在一定濃度的菌懸液中。按預(yù)定的時(shí)間暴露到預(yù)定的真空條件下,然后釋放真空,按預(yù)定時(shí)間保持浸沒在常壓下。將樣品放置在促生長的條件中培養(yǎng),檢查包裝內(nèi)容物是否有微生物生長。也可以將浸沒的待測(cè)樣品暴露到正壓條件,或多個(gè)真空/壓力循環(huán)條件。待測(cè)樣品中可見挑戰(zhàn)微生物的生長,則說明包裝存在不小于檢測(cè)限的泄漏。

檢測(cè)限:5.0 µm ~ 10.0 µm

適用包裝:能夠耐受液體浸沒的剛性包裝或有包裝約束機(jī)制的柔性包裝;泄漏位置存在液體;介質(zhì)或產(chǎn)品能支持微生物生長。

3. 液下氣泡試驗(yàn)法 

原理:待測(cè)樣品浸沒于水中后向樣品內(nèi)部施加預(yù)定水平的空氣壓力,或?qū)⒋郎y(cè)樣品浸沒在含水的真空腔體中,抽取指定水平的真空度。觀察是否有連續(xù)氣泡逸出。氣泡大小和釋放速度可以反映相應(yīng)的泄漏尺寸。

檢測(cè)限:5.0 µm ~ 10.0 µm

適用包裝:能夠耐受液體浸沒的剛性包裝或有包裝約束機(jī)制的柔性包裝;泄漏位置必須有氣體存留;內(nèi)容物不得覆蓋進(jìn)行泄漏測(cè)試的包裝表面。

4. 示蹤氣體試驗(yàn)法(嗅探模式) 

原理:將待測(cè)樣品完全或部分充滿示蹤氣體,通過連接在示蹤氣體分析儀器(如氦質(zhì)譜)上的真空吸槍掃描外包裝表面來檢查是否存在泄露。

檢測(cè)限:0.1 µm ~ 1.0 µm

適用包裝:示蹤氣體必須能夠接近包裝表面以進(jìn)行泄漏測(cè)試;包裝的示蹤氣體滲透有限,以免對(duì)泄漏結(jié)果產(chǎn)生干擾。

5. 真空衰減法 

原理:將待測(cè)樣品置于適配的腔體中,抽真空后將測(cè)試腔體與真空源隔離。經(jīng)過短時(shí)間的平衡后,測(cè)試絕對(duì)壓力和壓差變化。壓差變化超過設(shè)定閾值,則說明包裝存在不小于檢測(cè)限的泄漏。

檢測(cè)限:1.0 µm ~ 5.0 µm

適用包裝:剛性包裝或有包裝約束機(jī)制的柔性包裝;泄漏部位必須有氣體或液體存留;不適用含顆粒物的混濁液或乳狀液及微頂空高粘度的液體樣品。

6. 壓力衰減法 

原理:待測(cè)樣品配備有內(nèi)部壓力監(jiān)控裝置,并接入干燥空氣或惰性氣體壓力源。待測(cè)樣品加壓到預(yù)定壓力后,將壓力源和待測(cè)樣品隔離,按預(yù)定時(shí)間監(jiān)測(cè)壓力衰減。壓力衰減超過設(shè)定閾值,則說明包裝存在不小于檢測(cè)限的泄漏。

檢測(cè)限:1.0 µm ~ 5.0 µm

適用包裝:剛性包裝或有包裝約束機(jī)制的柔性包裝;泄漏部位必須有氣體存留。

CCIT檢測(cè)方法 


7. 高壓放電法 

原理:通過電極將部分或全部待測(cè)樣品暴露到高頻高壓低電流中,當(dāng)檢測(cè)到電流峰值超過設(shè)定閾值時(shí),提示樣品存在泄漏。

檢測(cè)限:1.0 µm ~ 5.0 µm

適用包裝:剛性或柔性包裝;液體不易燃且比包裝更具導(dǎo)電性;泄漏位置有內(nèi)容物存在。

8. 激光頂空分析法 

原理:激光穿透容器頂空,容器頂空的水汽、氧或二氧化碳分子對(duì)激光有吸收,激光吸收量和對(duì)應(yīng)的物質(zhì)含量成正比。當(dāng)激光吸收量超過設(shè)定閾值時(shí),提示樣品存在泄漏。

檢測(cè)限:< 0.1 µm

適用包裝:允許激光透過的透明剛性或柔性包裝;氣體體積、路徑長度和內(nèi)容物必須與儀器的檢測(cè)能力兼容;氧、二氧化碳、水蒸氣、內(nèi)壓低的產(chǎn)品。

9. 示蹤氣體試驗(yàn)法(真空模式) 

原理:將待測(cè)樣品全部或部分填充示蹤氣體后置于真空腔體里,將測(cè)試腔體抽真空。通過檢測(cè)逸出的示蹤氣反映樣品是否存在泄漏。

檢測(cè)限:< 0.1 µm

適用包裝:能夠耐受高真空條件的剛性或有包裝機(jī)制約束的柔性包裝;包裝的示蹤氣體滲透有限,以免對(duì)泄漏結(jié)果產(chǎn)生干擾。

10. 質(zhì)量提取試驗(yàn)法 

原理:待測(cè)樣品放置在測(cè)試腔體中,抽真空以達(dá)到預(yù)定的真空度水平,將測(cè)試系統(tǒng)和真空源隔離,然后測(cè)試絕對(duì)壓力、壓力衰減率和/或氣體質(zhì)量流量。測(cè)試結(jié)果超過設(shè)定閾值,則提示樣品存在泄漏。

檢測(cè)限:1.0 µm ~ 5.0 µm

適用包裝:剛性或有包裝機(jī)制約束的柔性包裝;泄漏部位必須有氣體或液體存留;無顆粒物堵塞泄漏路徑;固體藥品有一定的頂空空間。

 

文獻(xiàn)報(bào)道的檢測(cè)限級(jí)別 

文獻(xiàn)報(bào)道的檢測(cè)限級(jí)別 


CCI檢測(cè)方法的選擇和驗(yàn)證 

任何一種獨(dú)立的CCI檢測(cè)方法都很難適用于所有類型包裝系統(tǒng)的密封性測(cè)試。產(chǎn)品內(nèi)容物的理化性質(zhì)不同,適用的CCI檢測(cè)方法也會(huì)有所不同。此外,產(chǎn)品包裝的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、包裝材料類型、系統(tǒng)密封類型以及最大允許泄露限度等均會(huì)影響CCI檢測(cè)方法的選擇。

CCI檢測(cè)方法的選擇和驗(yàn)證 


系統(tǒng)包裝一致但內(nèi)容物不同,選擇的CCI檢測(cè)方法可能不同;產(chǎn)品內(nèi)容物一致,包裝系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)不同,適用的CCI檢測(cè)方法也可能不同。CCI檢測(cè)通常優(yōu)先選擇能檢測(cè)出產(chǎn)品MALL的確定性方法,但多數(shù)情況下,產(chǎn)品的實(shí)際MALL值不明確或方法檢出限明顯高出MALL值,則需要選擇兩種方法(通常選擇微生物侵入挑戰(zhàn)法與一種理化檢測(cè)方法)進(jìn)行比較,證明理化檢測(cè)方法的靈敏度優(yōu)于微生物侵入挑戰(zhàn)法。

 

CCI檢測(cè)方法在用于常規(guī)測(cè)試前應(yīng)通過適當(dāng)?shù)姆椒▽W(xué)驗(yàn)證,以證明對(duì)特定的包裝系統(tǒng)和內(nèi)容物,所選CCI檢測(cè)方法可以滿足預(yù)期的檢測(cè)靈敏度和檢測(cè)目的。CCI檢測(cè)方法不同,預(yù)期目的不同,需要評(píng)估考察的驗(yàn)證參數(shù)也會(huì)有所不同。

專屬性:存在可能干擾因素時(shí),準(zhǔn)確區(qū)分包裝是否存在泄露的能力

準(zhǔn)確度:正確區(qū)分檢測(cè)限以下尺寸漏孔和以上尺寸漏孔的能力

檢測(cè)限(LOD):能夠可靠檢出的最小泄露尺寸

定量限(LOQ):測(cè)試結(jié)果符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最小泄露尺寸

范圍:測(cè)試結(jié)果滿足準(zhǔn)確度和精密度要求的最小泄露尺寸和最大泄露尺寸的區(qū)間

耐用性:在方法參數(shù)有微小變化時(shí),方法仍能準(zhǔn)確識(shí)別泄露的能力


服務(wù)內(nèi)容 

藥品包裝系統(tǒng)密封完整性驗(yàn)證


SGS生命科學(xué)服務(wù)提供覆蓋藥品包裝系統(tǒng)全生命周期的密封完整性驗(yàn)證解決方案。當(dāng)前具備利用色水法、真空衰減法、微生物侵入挑戰(zhàn)法、壓力衰減法以及液下氣泡試驗(yàn)法測(cè)定藥品包裝系統(tǒng)密封完整性的能力,構(gòu)建了物理與微生物雙重評(píng)估方法學(xué)體系,可以在GMP體系下執(zhí)行方法驗(yàn)證和常規(guī)測(cè)試,服務(wù)范圍包含方法開發(fā)、驗(yàn)證與常規(guī)檢測(cè)全流程,嚴(yán)格對(duì)標(biāo)USP 1207等國際標(biāo)準(zhǔn)?,F(xiàn)已支持多類型藥品包裝系統(tǒng)驗(yàn)證,包括西林瓶、預(yù)灌封注射器、輸液袋等,并持續(xù)為創(chuàng)新藥研發(fā)提供合規(guī)支持。我們典型的研究案例有:

  • 色水法測(cè)定XXX注射液的包裝密封完整性(50mL中硼硅玻璃管制注射劑瓶)

  • 真空衰減法測(cè)定XXX單抗注射液的包裝密封完整性(2mL中硼硅玻璃管制注射劑瓶)

  • 真空衰減法測(cè)定XXX脂質(zhì)體注射液的包裝密封完整性(12mL中硼硅玻璃管制注射劑瓶)

  • 真空衰減法測(cè)定XXX注射液的包裝密封完整性(1mL預(yù)罐封注射器)


我們的CCI檢測(cè)服務(wù)已應(yīng)用于國內(nèi)外制藥企業(yè)的多樣化產(chǎn)品線。通過CNAS/CMA認(rèn)證體系保障檢測(cè)質(zhì)量,測(cè)試報(bào)告符合全球主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求。檢測(cè)過程嚴(yán)格執(zhí)行數(shù)據(jù)完整性規(guī)范,缺陷識(shí)別準(zhǔn)確率行業(yè)領(lǐng)先,并積累數(shù)十個(gè)藥品包裝系統(tǒng)密封完整性測(cè)試方法的開發(fā)和驗(yàn)證經(jīng)驗(yàn)。為藥品質(zhì)量安全保障與GMP合規(guī)提供關(guān)鍵技術(shù)支撐。

 

SGS生命科學(xué) 

SGS生命科學(xué)事業(yè)部遍及歐洲、美洲和亞洲12個(gè)國家,共有30個(gè)專業(yè)分析及臨床實(shí)驗(yàn)室,3000名員工。SGS中國生命科學(xué)實(shí)驗(yàn)室按照ISO/GMP/GLP體系運(yùn)行,遵循OECD、U.S. FDA、NMPA、ICH和EMA的指導(dǎo)原則,致力于為藥品/醫(yī)療器械/藥包材的研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)提供全生命周期管理。我們根據(jù)客戶需求設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案,提供大分子表征研究、質(zhì)量控制服務(wù)、以及生物類似藥一致性評(píng)價(jià)、理化/微生物檢測(cè)、生物測(cè)試、可提取物與浸出物研究、穩(wěn)定性研究、方法開發(fā)與驗(yàn)證、生物樣本分析、容器/包裝驗(yàn)證、毒理評(píng)估、廠房設(shè)施和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證、藥物警戒、仿制藥以及創(chuàng)新藥的國際臨床試驗(yàn)合作等服務(wù),高效助力產(chǎn)品快速安全推向市場(chǎng)。

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